图片来源：摄图网
许多人都会认为肾脏与心脏是两个各司其职的独立器官，肾脏负责过滤血液，排出体内代谢废物，心脏收缩负责维持全身血液循环。但近百年来，医学研究已发现心脏和肾脏在生理功能上高度协同，在病理损伤方面相互影响。肾功能降低将进一步加速心血管疾病进展，心脏功能受损会反过来加剧肾脏损害，这种双向关联在慢性肾脏病合并2型糖尿病患者中显得尤为突出，也是长期以来临床治疗的一个难题。非奈利酮是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，了解其作用机制、适用人群和用药注意事项，有助于患者和公众科学认识它对肾脏与心脏的双重保护。
肾脏与心脏：一荣俱荣，一损俱损
肾脏与心脏之间存在一个被学界称为“心肾轴”的功能系统，肾脏通过调节血容量，电解质平衡、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性，直接影响心脏的前后负荷与血压水平，而心脏泵血功能减弱则会降低肾脏灌注压，肾小球滤过率（eGFR）随之下降，久而久之形成恶性循环。
有研究发现，慢性肾脏病患者心力衰竭、心肌梗死等心血管事件的发生风险高于普通人群数倍，肾功能越差心血管疾病死亡风险越高，这一现象的核心机制之一是盐皮质激素受体被过度激活。肾脏受损时体内醛固酮等内源性配体水平异常升高，对心脏产生持续刺激，肾脏及血管组织中的盐皮质激素受体不断引发炎症，氧化应激与纤维化如同长期腐蚀靶器官的“慢刀子”，不断加速器官结构损伤与功能衰退。对于合并2型糖尿病的慢性肾脏病患者而言，高血糖进一步放大上述损伤，使心肾共病风险呈叠加效应，显著增加治疗难度。
非奈利酮：一种更精准的受体拮抗剂
非奈利酮是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂。其作用机制是竞争性结合盐皮质激素受体，阻断醛固酮过度激活，抑制下游炎症与纤维化信号通路，从而减缓心脏和肾脏的结构损伤进程。与其他甾体类药物相比，非奈利酮因化学结构上的高度选择性，具有更强的受体结合力，且可大幅降低男性乳房发育等激素相关不良反应。
同时，它在心脏和肾脏组织中的分布较为均衡，有利于更好地发挥心脏保护作用。
临床研究数据背后的双重保护
2021年FDA批准非奈利酮用于临床，依据是来源于两项国际多中心、随机、双盲以及安慰剂对照Ⅲ期临床试验FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD。国内外核心医学期刊已经正式发表了这两项Ⅲ期临床试验结果。
在肾脏保护方面，FIDELIO-DKD研究证实，非奈利酮可使相关肾脏终点事件风险降低18%，持续降低尿白蛋白肌酐比值。
在心脏保护方面，FIGARO-DKD研究显示，非奈利酮可使心血管终点事件风险降低13%，明显降低心力衰竭住院风险，在常规规范治疗基础上联用非奈利酮可进一步实现心肾双重保护作用。
非奈利酮为口服制剂，推荐剂量为每日一次，起始剂量需要根据患者的eGFR来确定，eGFR≥60mL/min/1.73m2者，起始剂量为20mg。eGFR在25~60mL/min/1.73m2之间者，起始剂量为10mg，治疗开始后约4周需复查血清钾和eGFR，若血钾水平在正常范围内，可将10mg剂量上调至20mg，目的是实现更完整的受体阻断效益。非奈利酮主要经CYP3A4酶代谢，使用时要避免与克拉霉素等强效CYP3A4抑制剂以及利福平等CYP3A4诱导剂同时使用，以防止出现血药浓度大幅波动，影响疗效和安全性。
理性用药，安全为先
理性认识非奈利酮适用范围、潜在风险与用药注意事项，是科学用药的前提。2型糖尿病相关的肾病是我国终末期肾脏病的重要原因之一，需要维持透析或者肾移植，即便按照指南进行治疗，仍有患者出现不同形式的慢性肾脏病进展或发生心血管事件。
目前，非奈利酮的适应证仅为合并2型糖尿病的慢性肾脏病患者。非奈利酮已得到国内外多个临床指南的使用推荐。
《ADA糖尿病医学诊疗标准（2022年）》建议，对于心血管事件或慢性肾病进展风险增加或无法使用SGLT2i的伴有慢性肾病的2型糖尿病患者，推荐使用非奈利酮，延缓慢性肾病进展，减少心血管事件。中华医学会肾脏病学分会专家组制定发布的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南（2021年版）》推荐，非奈利酮可与RAS抑制剂联合应用降低2型糖尿病肾脏疾病患者的尿蛋白水平。
高钾血症是非奈利酮主要不良反应之一，发生率为14%~15%，多为轻度至中度，经剂量调整或临时停药可恢复。启动治疗前需先评估患者eGFR和血清钾水平，血钾高于5.0mmol/L者不宜使用，严重肾功能不全者需谨慎，用药期间需定期监测血钾，必要时调整饮食或合并用药，防范出现高钾血症。治疗初期部分患者可能出现血肌酐轻度升高，多为血流动力学效应所致，非奈利酮不可与螺内酯等保钾类药物同时使用，以避免叠加增加高钾血症风险。科学用药离不开医患的充分沟通，患者切勿盲目自行减量、停药或变更医嘱，须结合自身eGFR、血钾、合并用药等情况，由医生制定个体化治疗方案。
肾脏与心脏的健康紧密相连，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂通过精准阻断盐皮质激素受体的过度激活，同步减缓炎症与纤维化对心脏和肾脏两个重要器官的侵害，为长期心肾共病患者提供了一个新的治疗选择。医学进步是一个持续发展和积累的过程，新的治疗方法和药物需要在更广泛人群中应用后，才能得到更多来自真实世界的数据来验证临床疗效。对于患者和公众而言，了解以上这些知识有助于与医生更好地对话沟通，共同守护生命安全。■
（作者单位：新疆伊宁市人民医院药剂科）
